DİŞİ KROMOZOMLARI ALZHEİMER HASTALIĞINA DAYANIKLILIK SAĞLIYOR

Bilim ile aydınlık geleceğe!

DİŞİ KROMOZOMLARI ALZHEİMER HASTALIĞINA DAYANIKLILIK SAĞLIYOR

Alzheimer hastalığına sahip kadınlar erkek hastalara göre daha uzun yaşıyor çünkü kadınların cinsiyet kromozomları bu hastalığın yıkıcı etkilerine karşı genetik bir koruma sağlıyor.

İkinci bir X kromozomuna sahip olmanın avantajıyla, kadınlar sadece dişi cinsiyet kromozomunda ortaya çıkan genden 2 doz daha fazla koruyucu protein alır. Hem dişiler hem de erkekler, KDM6A olarak adlandırılan bu genin güçlü bir varyantına sahiptirler. KDM6A geni, vücudun birçok organ ve dokusunda bulunan lizine özgü demetilaz 6A adlı enzimi yapmak için talimatlar sağlar1. Lizine özgü demetilaz 6A gelişme (büyüme) için önemli olan belirli genlerin düzenlenmesinde ortaya çıkar2. Fakat, erkeklerde 1 tane X kromozomu bulunuyorken kadınlarda 2 tane bulunması, kadınların koruyucu proteini üreten bu genin 2 kopyasına sahip olması anlamına gelir.

Alzheimer hastalığı, genellikle yavaş başlayan fakat zamanla daha kötü bir hal almaya başlayan kronik bir nörodejeneratif hastalıktır3. Bu hastalık, yaklaşık % 60-70 oranında demans vakalarının sebebidir ve en yaygın erken belirtisi ise güncel olayları hatırlamakta zorluk çekmektir4. Yeni çalışmalar, cinsiyet kromozomlarının Alzheimer hastalığına eğilimini nasıl etkilediğini anlamaya yarıyor. Ve özellikle, kadınların neden hastalığın ilk evrelerinde erkeklere göre daha az şiddetli belirtiler gösterdiğini ve daha uzun yaşadığını açıklamaya yardımcı oluyor.

Dr. Dena Dubal’a göre bu bilgi, kadınların Alzheimer hastalığına karşı daha savunmasız olduğunu iddia eden bir dogmaya meydan okuyor. Ayrıca, kadınlar erkeklerden daha fazla bu hastalığa sahipler çünkü risk yüksek olsa bile ileriki yaşlara kadar hayatta kalabiliyorlar.

Kodlamayan RNA(non-coding RNA), proteine çevrilmeyen bir RNA molekülüdür5. Birçok dişinin ikinci X kromozomu kodlamayan RNA’nın dış katmanı tarafından baskılanıyorken, hem insanda hem de farede az sayıda gen bu süreçten kaçıyor ve sonuç olarak dişilere bu genler tarafından kodlanan proteinlerin 2 katı daha fazla doz vermiş oluyor. Araştırmacılar, öğrenme ve kavramayla ilgili olduğu bilinen aktif genlerden biri olan KDM6A’ya odaklandılar. Çünkü KDM6A işlev bozukluğu yaşarsa, Kabuki sendromuna sebep olur. Kabuki sendromu; büyüme geriliği, hafif orta derece zihinsel engel, organ sakatlığı ile karakterize olan nadir bir çoklu sistem gelişim bozukluğudur6,7. Gen ekspresyon çalışmalarının genel veri tabanlarıyla tarama yapıldığında, tüm dünyada kadınların % 13’nün erkeklerin ise % 7’sinin KDM6A’nın özellikle aktif varyantını taşıdığı bilim insanları tarafından keşfedildi. Kadınların 2 tane X kromozomu olması sebebiyle, bu varyantın en azından bir kopyasını taşıma şansları erkeklere göre daha yüksektir ve bazı kadınlar bu genin 2 kopyasına birden sahip olabiliyorlar. Bilim insanları, hali hazırda hafif bilişsel bozukluklara sahip yaşlı insanların üzerinde yapılan uzun süreli çalışmalara baktığında, bu varyantın bir kopyasına hatta iki kopyasına sahip kadınların Alzheimer hastalığında daha yavaş ilerlediklerini görebiliyorlar.

Genetiğin, hastalıklarda erkekleri ve kadınları nasıl farklı etkilediği konusunda çok az şey biliniyor olabilir. Çünkü X ve Y kromozomlarını birbiriyle karşılaştırmak zor ve büyük genom ilişkilendirme çalışmalarının hepsi cinsiyet kromozomu olmayan kromozomlar üzerinden yapılmıştır. Belki de bu çalışma X kromozomunda oldukça ilginç bir şeyin olabileceği gerçeğini açığa çıkaracaktır. Gen ekspresyon çalışmaları genelde kadınların beyinlerinde erkeklerden daha fazla KDM6A proteini taşıdıklarını ve ayrıca Alzheimer hastalarının hastalığın erken dönemlerinde hasar gören beyin bölgelerinde daha fazla proteine sahip olduğunu gösteriyor. Araştırmacılar bunun sebebinin bu bölgede bulunan nöronların hastalığa karşı daha fazla protein ürettiklerini düşünüyorlar fakat analiz ettikleri veriler sadece ilişkileri tanımlayabiliyor, nedenlerini kanıtlayamıyor.

Bunun cevabını bulabilmek için bilim insanları fareler üzerinde deneyler yaptılar. İlk olarak dişi farelerin beyinlerinin içine baktılar ve KDM6A’nın iki kopyasının da aktif bir şekilde RNA’yı protein yapmak için kopyaladığını onayladılar. Dişi fareler, beynin bir bölümü olan hipokampusta (beyindeki beyaz çıkıntı) önemli ölçüde bu proteinin yüksek seviyelerine sahipti. Hipokampus, temporal lobun derinliklerinde gömülü olan kompleks bir beyin yapısıdır ve hafıza ve öğrenmede önemli bir rolü vardır. Çeşitli uyaranlar tarafından hasar alabilen hassas ve plastik bir yapısı vardır8. Sonra, beyinlerinde toksik amiloid beta üreterek insan Alzheimer hastalarını modelleyen fareler yetiştirdiler. Amiloid beta, Alzheimer hastası bireylerin beyinlerindeki amiloid plaklarının ana bileşeni olan 36-43 amino asit peptitleridir9 . Böylece onların erkek yavruları da amiloid ürettiler ve ayrıca dişilerdeki gibi 2 tane X kromozoma sahip oldular. İkinci bir X kromozomuyla birlikte, erkek fareler bilişsel testte daha iyi sonuçlar verdiler ve ayrıca beyinlerindeki toksik proteine rağmen daha uzun yaşadılar. Bilim insanları, Y kromozomunun yokluğundan ziyade bu korumanın X kromozomu tarafından sağlandığından emin olabilmek için Alzheimer hastalığına sahip dişi farelerdeki ikinci X kromozomunu çıkardılar.

Ve aynı erkeklerdeki gibi, bu dişi farelerde daha çok bilişsel bozukluk yaşadılar ve hızlı öldüler. İleriki testlerde, bilim insanları, dişi ve erkek farelerin beyinlerinde artan amiloid beta dozlarına nöronları maruz bırakınca erkek fareler daha hızlı öldüler. Fakat, gen düzenleme tekniği kullanılarak dişi farelerin beynindeki nöronlardan KDM6A proteinin seviyesi düşürerek ve erkek farelerinkinden yükselterek bu farkı yok ettiler. Bu bulgular üzerine araştırmacılar, erkek Alzheimer farelerinde hipokampus bölgesinde bulunan dentat kıvrımında (dentat giras) KDM6A’yı arttırarak devam ettiler. Dentat kıvrımının aralıklı hafıza, yeni ortamların kendiliğinden keşfi ve diğer fonksiyonlara katkıda bulunduğu düşünülmektedir10,11. Bir ay sonra, erkek fareler de o beyin bölgesinde dişi farelerdeki kadar gen proteinine sahiptiler. Ve ayrıca, bu fareler KDM6A eklenmeyen farelere göre uzamsal hafıza testlerinde önemli ölçüde iyi sonuç elde ettiler12.

Dr. Dubal’a göre bu çalışma cinsiyet kromozomları için yeni bir rol ortaya koyuyor. Böylece, X kromozomundaki bu koruyucu mekanizma, hem kadınlarda hem de erkeklerde KDM6A’yı veya diğer X faktörlerini artırarak Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıklara karşı direnç sağlayabilir.

REFERANSLAR:

  1. Guo Z, Liu F, Li HJ. Novel KDM6A splice-site mutation in kabuki syndrome with congenital hydrocephalus: A case report. BMC Med Genet. Published online 2018. doi:10.1186/s12881-018-0724-4
  2. Lederer D, Grisart B, Digilio MC, et al. Deletion of KDM6A, a histone demethylase interacting with MLL2, in three patients with kabuki syndrome. Am J Hum Genet. Published online 2012. doi:10.1016/j.ajhg.2011.11.021
  3. Burns A, Iliffe S. Alzheimer’s disease: a clinical review. Neuromethods. Published online 2009.
  4. Dementia Fact Sheet. WHO.
  5. Washietl S, Pedersen JS, Korbel JO, et al. Structured RNAs in the ENCODE selected regions of the human genome. Genome Res. Published online 2007. doi:10.1101/gr.5650707
  6. Niikawa N, Matsuura N, Fukushima Y, Ohsawa T, Kajii T. Kabuki make-up syndrome: A syndrome of mentalretardation, unusual facies, large and protruding ears, and postnatal growth deficiency. J Pediatr. Published online 1981. doi:10.1016/S0022-3476(81)80255-7
  7. B, V. G, V. R, et al. Mutation Update for Kabuki Syndrome Genes KMT2D and KDM6A and Further Delineation of X-Linked Kabuki Syndrome Subtype 2. Hum Mutat. Published online 2016.
  8. Anand K, Dhikav V. Hippocampus in health and disease: An overview. Ann Indian Acad Neurol. Published online 2012. doi:10.4103/0972-2327.104323
  9. Hamley IW (Ekim 2012). “Amiloid Beta Peptidi: Bir Kimyacının Bakış Açısı. Alzheimer ve Fibrilizasyondaki Rolü” . Kimyasal İncelemeler . 112 (10): 5147–92. doi : 1021 / cr3000994 . PMID  22813427 .
  10. Amaral DG, Scharfman HE, Lavenex P. The dentate gyrus: fundamental neuroanatomical organization (dentate gyrus for dummies). Prog Brain Res. Published online 2007. doi:10.1016/S0079-6123(07)63001-5
  11. Scharfman HE. The Dentate Gyrus: A Comprehensive Guide to Structure, Function, and Clinical Implications: A Comprehensive Guide to Structure, Function, and Clinical Implications.; 2011.
  12. Davis EJ, Broestl L, Williams G, et al. A second X chromosome contributes to resilience in a mouse model of Alzheimer’s disease. Sci Transl Med. Published online 2020. doi:10.1126/SCITRANSLMED.AAZ5677

 

Yorum yapılmamış

Yorumunuzu ekleyin