HIV’in Yapısı ve Replikasyonu

Bilim ile aydınlık geleceğe!

HIV’in Yapısı ve Replikasyonu

HIV ortalama 100-200 nm boyutlarındadır. En dışdaki viral yapı zarftır. İki katmanlı lipid zarfta glikoproteinler bulunur. Bunlardan birisi gp120 diğeri ise gp41’dir. Zarfın dışında gp120 trimetrik olarak bulunur ve her HIV virionu bu spike proteinden 72 tanesine sahiptir. Gp41 ise zarfa gömülüdür. Lipid zarfta konak hücrenin membrandan kaynaklı proteinler de bulunabilmektedir. Zarf, çevre koşullarına (pH, kimyasallar, ısı, kuruluk) karşı dayanıksızdır ve bu şartlar altında virüs inaktive olur. Zarfın hemen altında ise ikozahedral yapıdaki matrix bulunur. Matrix, koruyucudur ve p17 adlı proteinlerin bir araya gelmesiyle oluşur.1,2,3,4

Daha derine bakıldığında ise p24 proteinlerinden oluşan konik yapıdaki viral kapsid görülür. Kapsidin içinde birbiriyle özdeş iki adet tek iplikli RNA bulunur. Bu RNA’ların her birisi yaklaşık 9200 nükleotid uzunluğundadır ve nükleokapsidle sarılıdır. Her iki RNA da viral replikasyon için gerekli olan her şeyi kodlar. Ancak RNA’nın sarılı olduğu tek şey nükleokapsid değildir. RNA aynı zamanda revers-transcriptase (p66/51) ve integrase (p32) gibi proteinlerle çevrelenmiştir.1,2,3

Şekil 1: Anlatıldığı üzere HIV’in genel diagramı. (Klatt EC. Pathology of HIV/AIDS, 30. Baskı, STRUCTURE OF HIV)

Şekil 1: Anlatıldığı üzere HIV’in genel diagramı. (Klatt EC. Pathology of HIV/AIDS, 30. Baskı, STRUCTURE OF HIV)

HIV’in genomu üç major gen içerir. Bunlar sırasıyla; env, gag ve pol’dur. Bu genler HIV için gerekli olan yapısal ve işlevsel bileşenleri kodlar. Env tarafından kodlanılan yapısal bileşenler gp120 ve gp41’dir.  Gag tarafıdan kodlanan bileşenler ise p7 (nükleokapsid), p17 (matrix), p24 (core/kapsid), p40, p55 (öncü protein)’dir. Pol tarafından kodlanan enzimler ise p66/51 (reverse transcriptase), p32 (integrase) ve p11 (protease)’dır.1

HIV genomunda var olan yardımcı genler (accessory genes) ise sırasıyla: tat, rev, nef, vif, vpr, tev, vpu (HIV-1 için spesifik) ya da vpx (HIV-2 için spesifik).3,12 Bu genlerin hepsi birer protein kodlar. Kodlayan gen, kodlanan proteinler sırasıyla;

  1. Tat geni, p14, transactivator protein.
  2. Rev geni, p19, RNA splicing regulator.
  3. Nef geni, p27, negative regulating factor.
  4. Vif geni, p23, viral infectivity protein.
  5. Vpr geni, p15, virus protein r.
  6. Tev geni, p26, tat/rev protein.
  7. Vpu geni, p16, virus protein unique.
  8. Vpx geni, p15, virus protein x.

Bu yardımcı genlerin her birisi replikasyon ve virionun oluşumu sırasında önemli role sahiptir.5

HIV’in yaşam döngüsü hücreye girişi ile başlar. Gp120 ilk olarak CD4’a yapışır. Bu yapışma sonucu gp120’nin yapısı değişir ve gp120-koreseptör (CCR5 ya da CXCR4) etkileşimini artırır. Artan etkileşimle beraber gp120 koreseptöre bağlanır ve gp120-CD4-koreseptör üçlü kompleksi meydana gelir. Bu esnada gp41’in yapısında konformasyonel değişimler meydana gelir. Gp41’in hidrofobik kısmı konak hücrenin membranına bağlanır ve membranları birbirlerine yaklaştırır. Son olarak 6-helix bundle(6HB) adlı yapı oluşur ve böylelikle membran füzyonu gerçekleşir.1,5

Şekil 2: gp120-CD4/koreseptör etkileşimi, gp41’in hidrofobik kısmının (fusion peptide) membrana bağlanması ve 6HB’nin oluşumu şematize edilmiştir. (Freed, E. O. ,2001.)

Şekil 2: gp120-CD4/koreseptör etkileşimi, gp41’in hidrofobik kısmının (fusion peptide) membrana bağlanması ve 6HB’nin oluşumu şematize edilmiştir. (Freed, E. O. ,2001.)

Membran füzyonu sonrası kapsid çözülür böylelikle viral enzimler ve viral RNA serbest kalmış olur. Bu suretle viral RNA’dan viral DNA sentezi başlar.

İlk olarak reverse transcriptase enzimi viral RNA’dan tamamlayıcı DNA (cDNA) sentezler. Daha sonra reverse transcriptase cDNA’dan çift iplikli DNA’yı (dsDNA) üretir.5

İkinci olarak integrase enzimi viral DNA’yı konak hücrenin nükleusuna taşır ve konak hücrenin DNA’sına entegre eder.1,5

Üçüncü olarak viral DNA’dan mRNA sentezlenir. Sentezlenen mRNA’lar nükleer porlardan çıkar ve granüllü ER yüzeyindeki ribozomlarda mRNA’lardan öncü proteinler sentezlenir. Sentezlenen proteinler trans golgi ağıyla (TGN) konak hücrenin membranına gönderilir.5

Dördüncü olarak öncü proteinler ve viral RNA’lar bir araya gelerek hücre yüzeyinde tomurcuklanırlar (“budding”). Sonrasında tomurcuklanan virüsler konak hücreden ayrılırlar ve ayrılırken konak hücrenin membranında rüptüre sebep olurlar.1,5

Yeni oluşan HIV virüslerinin herhangi bir hücreyi enfekte edebilmesi için olgunlaşmaları gerekmektedir. Bu noktada protease enzimi devreye girer. Protease öncü proteinleri belli lokasyonlardan keserek viral proteinleri oluşturur. Viral proteinler bir araya gelerek HIV virionunu oluşturur.1,5

Şekil 3: Öncü proteinlerin protease tarafından kesilip, viral proteinlerin bir araya gelip mature virüsün oluşumunu gösteren bir diagram (Eric B. Monroe, Sebyung Kang, Sampson K. Kyere, Rui Li, Peter E. Prevelige, 2010)

Şekil 3: Öncü proteinlerin protease tarafından kesilip, viral proteinlerin bir araya gelip mature virüsün oluşumunu gösteren bir diagram (Eric B. Monroe, Sebyung Kang, Sampson K. Kyere, Rui Li, Peter E. Prevelige, 2010)

Kaynaklar:

  1. Klatt EC. Pathology of HIV/AIDS, 30th edition. Mercer University, School of Medicine, Savannah, 2019, s. 9-24.
  2. Wain-Hobson, S., Sonigo, P., Danos, O., Cole, S., & Alizon, M. (1985). Nucleotide sequence of the AIDS virus, LAV. Cell. https://doi.org/10.1016/0092-8674(85)90303-4
  3. Moore, M. D., & Hu, W. S. (2009). HIV-1 RNA dimerization: It takes two to tango. AIDS reviews11(2), 91–102.
  4. German Advisory Committee Blood (Arbeitskreis Blut), Subgroup ‘Assessment of Pathogens Transmissible by Blood’ (2016). Human Immunodeficiency Virus (HIV). Transfusion medicine and hemotherapy: offizielles Organ der Deutschen Gesellschaft fur Transfusionsmedizin und Immunhamatologie43(3), 203–222. https://doi.org/10.1159/000445852
  5. Ferguson, M. R., Rojo, D. R., Von Lindern, J. J., & O’Brien, W. A. (2002). HIV-1 replication cycle. In Clinics in Laboratory Medicine. https://doi.org/10.1016/S0272-2712(02)00015-X

Görsel Kaynaklar:

  1. Klatt EC. Pathology of HIV/AIDS, 30th edition. Mercer University, School of Medicine, Savannah, 2019, s. 10-11
  2. Freed, E. O. (2001). HIV-1 replication. In Somatic Cell and Molecular Genetics. https://doi.org/10.1023/A:1021070512287
  3. Eric B. Monroe, Sebyung Kang, Sampson K. Kyere, Rui Li, Peter E. Prevelige, Hydrogen/Deuterium Exchange Analysis of HIV-1 Capsid Assembly and Maturation, Structure, Volume 18, Issue 11, 2010, Pages 1483-1491, ISSN 0969-2126, https://doi.org/10.1016/j.str.2010.08.016.

 

Yorum yapılmamış

Yorumunuzu ekleyin