Doğumumuzdan itibaren trilyonlarca mikroorganizma vücudumuzda kolonize olmaya başlamıştır. Çoğunlukla patojenik olarak tanımlanmayan bakterilerden oluşan bu konakçı ile ilişkili mikroplar (mikrobiyota) ve genomik potansiyelleri (mikrobiyom) vücudumuzun farklı bölgelerinde bulunabilmektedir. Deri, ağız (oral mikrobiyota), solunum organlarından, ürogenital ve gastrointestinal sisteme (bağırsak mikrobiyotası) kadar çeşitli alanlarda bu mikroplarla karşılaşabilmekteyiz. Memeli mikrobiyotasının oluşturduğu olağanüstü çevre sebebiyle, konak üzerindeki etkisi yadsınamaz. Bu mikrobiyotadaki, çevresel ve epigenetik faktör temelli değişimler, gen ekspresyonunda modifikasyonlara sebep olarak otizm, Alzheimer ve Parkinson gibi nöropsikiyatrik bozukluklardan nörolojik ve nörogelişimsel bozukluklara kadar çeşitli rahatsızlıklar oluşturmaktadır1. Bağırsak mikrobiyotası, aynı zamanda DNA metilasyonu ve histon modifikasyonu olarak çeşitlendirilen epigenetik değişimlerde büyük bir role sahiptir. Bu tip rahatsızlıkların modülasyonunda, özellikle mikrobiyota, epigenetik faktörlerle etkileşime giren bir belirteç olarak görülebilmesinin yanı sıra direkt epigenetik etken olarak nitelendirilebilir 2.

Daha önce yayımlanan bir yazımızda da belirtildiği gibi (), mikrobiyal kompozisyondaki farklılaşmanın, davranışlarda ve kavrama yeteneğinde değişime sebep olmasının keşfiyle bağırsak-beyin ekseni keşfedilmiş oldu. Bağırsak-beyin ekseninin, stres eksenlerinin aktivasyonu, nörogenez, nörotransmisyon ve nöroinflamasyon gibi anahtar beyin süreçlerinde önemli etkisi vardır 3 . Mikropsuz fareler üzerinde yaptıkları deneyler sonucunda ise enterik mikroplar ve beyin hücreleri arasındaki çeşitli bağlantılara bakarak, bağırsak mikrobiyotasının beyin fonksiyonlarını ve aynı zamanda erken gelişme dönemindeki davranışları programlayabildiğini kanıtladılar 4.

Şekil 1: Bağırsak ve ağız mikrobiyotasındaki herhangi bir değişimin, konakçının sosyal aktivite, stres ve sinirle ilişkili dönütleri gibi davranışsal tepkilerine etki ettiği önemle belirtiliyor 2.

Şekil 1: Bağırsak ve ağız mikrobiyotasındaki herhangi bir değişimin, konakçının sosyal aktivite, stres ve sinirle ilişkili dönütleri gibi davranışsal tepkilerine etki ettiği önemle belirtiliyor2.

Peki bu etkileşimler nasıl gerçekleşmekte? Mikrobiyota tarafından üretilen nörotransmitler, hormonlar, vitaminler, kısa zincirli yağ asitleri gibi metabolitler, konakçının savunması için önemli rol oynamaktalar. Üretilen bu metabolitlerden hepsi sadece yerel etki göstermekle kalmaz, kimisi emilerek kan dolaşımına katılır ve böylelikle diğer organlara erişim sağlar. Aynı zamanda, bu metabolitlerden bazıları biyolojik açıdan aktifken, bazıları da konakçıda düzenleyici etki gösterebilmek için konakçı enzimlerine gereksinim duyar. DNA, RNA ve histonlarla etkileşimine giren aktif metabolitler, anahtar genlerde epigenetik değişimler meydana getirir. Meydana gelen epigenetik değişimler ise ilişkili hastalıkların oluşumuna sebep olmaktadır 5 .

Bir örnekle de bu açıklamayı destekleyelim. Polifirik bir Firmicutes sınıfı olan Clostridia, diyet liflerini işleyerek kısa zincirli yağ asitlerini, özellikle bütirat, oluşturmaktadır. Bütiratın, uyku bozukluklarında mikrobiyotayla ilişkisi hakkındaki yazımda belirtildiği gibi, birçok hastalığın modülasyonunda önemli rolü vardır: () Öte yandan, bütirat bir histon deasetilaz olarak bilinir ve pozitif yüklü lizinden asetil grubunun uzaklaştırılmasını engeller. Böylelikle histon fazlaca asetillenmiş olur ve kromatine erişebilirlik, gen ekspresyonunun aktivitesi yükselir 6 .

Sonuç olarak, mikrobiyota metabolitlerinin immünite, metabolizm, sinir sistemi üzerindeki epigenetik düzenlemelerin karmaşık beyin rahatsızlıklarının patofizyolojisini anlayabilmek için etkili bir yöntem olduğu düşünülüyor. Mikrobiyal sinyal yolaklarının tanımlanmasıyla, mikrobiyota manipülasyonu hastalıklara karşı özgün bir yaklaşım olarak tanımlanabilecektir.

Kaynaklar

  1. Bhat, M. I. & Kapila, R. Dietary metabolites derived from gut microbiota: Critical modulators of epigenetic changes in mammals. Nutr. Rev. (2017) doi:10.1093/nutrit/nux001.
  2. Lozupone, M. vd. The relationship between epigenetics and microbiota in neuropsychiatric diseases. Epigenomics 12, 1559–1568 (2020).
  3. Stilling, R. M., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Microbial genes, brain & behaviour – epigenetic regulation of the gut-brain axis. Genes, Brain Behav. 13, 69–86 (2014).
  4. Weger, B. D. vd. The Mouse Microbiome Is Required for Sex-Specific Diurnal Rhythms of Gene Expression and Metabolism. Cell Metab. (2019) doi:10.1016/j.cmet.2018.09.023.
  5. Kaur, H., Singh, Y., Singh, S. & Singh, R. B. Gut microbiome-mediated epigenetic regulation of brain disorder and application of machine learning for multi-omics data analysis. Genome 17, 1–17 (2020).
  6. Louwies, T., Johnson, A. C., Orock, A., Yuan, T. & Greenwood-Van Meerveld, B. The microbiota-gut-brain axis: An emerging role for the epigenome. Experimental Biology and Medicine (2020) doi:10.1177/1535370219891690.

Görsel Kaynak

  1. Lozupone, M. vd. The relationship between epigenetics and microbiota in neuropsychiatric diseases. Epigenomics 12, 1559–1568 (2020).

No responses yet

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *