Nötrofiller Ne Gibi Bir Ağ Örüyor? – Nötrofil Hücre Dışı Tuzak (Neutrophil Extracellular Traps (NETs))

Bilim ile aydınlık geleceğe!

Nötrofiller Ne Gibi Bir Ağ Örüyor? – Nötrofil Hücre Dışı Tuzak (Neutrophil Extracellular Traps (NETs))

GİRİŞ

Özellikle geçirmekte olduğumuz pandemi sürecinde, çokça kulaklarımızda yer eden bağışıklık sistemi ve bu sistemin görevlerini oldukça merak eder olduk. Televizyonlarda izlediğimiz antikorlar, aşılar, plazma tedavileri, sitokinler ve sitokin fırtınaları, ilaç tedavileri hatta virüsten korunmak için öne sürülen dezenfektanlar, uyku düzeni ve beslenme önerileri gibi çeşitli olgular aslında tamamen bağışıklık sistemi ve onun gerçekleştirdiği görevleri sağlıklı insanda nasıl görüyorsak o seviyeye getirmek için öne sürülmüş hipotezleri kapsamaktadır. Bu hipotezleri öne sürmeyi aslında işin en kolay kısmı olarak da görebiliriz çünkü bağışıklık sistemimiz o kadar karmaşık bir yol izlemektedir ki sağlıklı bir insanda işleyişini anlamamız bile yüzyıllar almışken hastalık durumlarında özellikle de bu hastalıkla yeni tanışıyorken onun bağışıklık sistemindeki etkilerini veya tedavi planlamasında yer edinecek bir yöntemi bulmak bile çok fazla çaba gerektiren bir iştir. Bu yüzden immünologlar, bağışıklık sistemine kendini anlatabilmesi için zaman vermiş ve onu dinleyerek sorunlarımıza çözüm getirmeyi beklemiştir. Bu safhada immünologları bu süreci yöneten bir hakem, bağışıklık bilimini de vücudumuzda gerçekleşen milyarlarca yıldır süren bir rekabet olarak görebiliriz. Unutmayalım ki rekabetler hep olacaktır ve her maç birbirinden farklıdır. Ve her rekabette hakemin görüşü rekabetin seyrini değiştirip istenilen sonuçların alınmasında etkili olacaktır. Bu kısa hikayeden sonra, bağışıklık sistemimizin aslında ne tür görevleri olduğunu (saymakla bitmez!) ve aslında immün sistemin kısa 90 dakikalık bir maçını seyredeceğiz diyebiliriz. Bu yazımızda doğal bağışıklıkta yer alan nötrofil hücresinin görevine son verdikten sonra bile vazgeçmeyerek kendini nasıl feda ettiğini ve bu feda edişin enfeksiyon ve diğer hastalıklardaki rollerini inceleyeceğiz.

Bağışıklık Sistemi Nedir? Edinsel ve Doğal Bağışıklık Nedir?

Bağışıklık sistemi, zararlı organizmalara karşı korunmayı, aynı zamanda enfeksiyon ve vücudumuzda meydana gelen bazı istenmeyen, vücudun dengesini (homestazi) bozan olgulara karşı verilen tepkileri yani immün cevabı kapsamaktadır. Bağışıklık sistemimiz, immünoloji ile uğraşan bilim insanları tarafından daha rahat çalışılması ve bu sistemin gerçekleştirdikleri görevler bakımından iki ayrı alanda değerlendirilmektedir. Bunlardan ilki, doğuştan gelen veyahut doğal bağışıklık; ikincisi ise adaptif veya edinilmiş bağışıklık olarak kategorize edilmektedir. Bu her iki bağışıklık çeşidi de birbiriyle uyum içerisinde çalışan farklı çeşitlerde hücreler aracılığıyla görevlerini sürdürmektedirler. Bu hücre alt grupları aslında tek bir atadan, yani hematopoetik kök hücrelerin farklılaşmasından oluşmaktadır [1]. Birçok kaynakta, immünolojinin daha iyi anlaşılması için bu hücre alt tipleri, farklılaşmalarını gösteren diyagramlar şeklinde verilerek immün sistem hücreleri tanıtılmaktadır. (Resim 1.1.)

Resim 1.1.: İmmün sistem hücreleri ve görev aldıkları immün sistem alt tiplerine göre ayrılmasını gösteren diyagram. http://www.alerjiklinigi.com/immun-sistem sitesinden alınmıştır.

Çünkü bağışıklık sistemimiz aslında hücrelerin birbiriyle, çevreleriyle veya çevrelerinde bulunan kimyasal etmenlerle olan ilişkilerinin bir sistem dahilinde gerçekleşmesini kapsamaktadır [2]. Yani bağışıklığımızı, her bir hücrenin farklı bir görev üstlendiği ve bu görevleri zaman zaman birbirleri ile paylaştıkları bir takım işi olarak görmemiz mümkündür. Bu yazımızda perspektifimizi, doğal bağışıklık takımına ve özellikle nötrofil hücrelerinin spesifik görevlerine çevireceğiz. Doğal bağışıklığın görevleri; mikroplara özgü moleküler motifleri (mikroplarca paylaşılan moleküler motifler – mikrobun kendine has özellikleri değildir) veya zarar görmüş konak hücreleri tarafından salınan molekülleri tanıması, organizmaların çoğunda bulunabilmesi, en önemlisi ise vücuttaki düzenin bozulduğunu hemen fark etmeleri olarak belirtilmiştir. Edinilmiş bağışıklıktan farkı ise bir patojenle ikinci kez karşılaşıldığında, o patojenle savaşıldığını belleğine kaydetmemesidir buna immün bellek veya immün hafıza denilmektedir [3].

Doğal Bağışıklık Neleri İçerir? Nötrofillerin Görevleri Nelerdir? Nötrofillerin Morfolojik Özellikleri Onlara Ne Tür Avanajlar Sağlar?

Doğal bağışıklık hücreleri; fagositler, makrofajlar, doğal katil hücreler (Nk hücreleri), mast hücreleri, bazofiller, dendritik hücreler, eozinofil ve yazımızda değineceğimiz nötrofiller yer almaktadır [2].  Nötrofiller, kanda dolaşan beyaz kan hücrelerinin çoğunluğunu oluşturan fagositik hücrelerdir ve enfeksiyon gerçekleşmesine takiben damarlardan enfeksiyon bölgesine girerek akut enflamasyon reaksiyonlarında yer almaktadırlar [1]. (Resim 1.2.)

Resim 1.2.: Nötrofil Ekstravazasyonu (Roitt’s Essential Immunology, 13. Baskı, Sayfa 15, Figür 1.15 kitabından alıntılanmıştır.)

Nötrofiller 3 ana görevle birlikte defans mekanizmasına yardımcı olmaktadırlar, bunlar; yabancı materyalin fagositoz ile nötrofil içerisine alınmasıyla birlikte nikotinamid adenine dinükleotid fosfat (NADPH) kofaktörüyle reaktif oksijen türleri ile inaktif edilmesi, granüllerde bulunan kimyasal ajanların hücre dışına salınması (degranülasyon), ve fazlaca aktive olmuş nötrofillerin hücre içi ihtivasını hücre dışına vererek ağımsı yapılar oluşturmasıdır [1]. (Tablo 1.1.)

Nötrofil Efektör Özellikleri
 

1 – Fagositoz /  Hücre İçi öldürme

2 – Degranülasyon / Hücre Dışı öldürme

3 – Nötrofil Hücre Dışı Tuzaklar (NETs)

4 – Sitokin üretimi

     Tablo 1.1.: Nötrofil ve efektör özellikleri – Roitt’s Essential Immunology, 13. Baskı, Sayfa 17, Figür 1.9.’dan esinlenilmiştir.

 

Buna ek olarak, hücre çekirdeklerindeki farklı yapılara sahip olmaları sebebiyle polimorfonükleer hücreler olarak adlandırılmaktadırlar. Ayrıca sitoplazmalarında çeşitli granüllere sahip olduklarından dolayı granülosit grubunda değerlendirilirler. Bu granüllerde proteazlar ve proteaz inhibitörleri, antimikrobial proteinler ve histaminler bulunur [2].

Hücre Tipi Granülde Bulunan Moleküller Örnekler Fonksiyonlar
 

 

Nötrofil

Proteazlar Elastaz, Kollajenaz Dokunun yeniden modellenmesi
Antimikrobiyal Proteinler Defensinler, Lizozim Patojenlere karşı direkt hasar
Proteaz İnhibitörleri A1-Antitripsin Proteazların regüle edilmesi
Histamin   Vazodilasyon, inflamasyon

Tablo 1.2.: Nötrofil granüllerinde bulunan proteinlerin örnekleri. (Kuby Immunology, 8.Baskı, 125. Sayfa, Tablo 2.2.’den esinlenilmiştir)

 

Nötrofillerin, birçok lobu bulunan farklı yapıdaki hücre çekirdeği ve fazlaca granüler yapı bulundurmasının amacı şu şekilde değerlendirilmektedir; nötrofillerin aktif hale gelmesinden sonra bağışıklık yanıtında kullanacakları molekülleri sentezlemeleri için gen ekspresyonlarında değişiklik meydana gelmektedir, bu denli büyük bir çekirdeğin ve farklı lobların bulunması gen ekspresyonu sonucunda sentezlenecek defans moleküllerinin regülasyonunu sağlamaktadır. Aynı zamanda sentezlenen moleküller endoplazmik retikulum ve golgi aygıtı sayesinde modifiye edildikten sonra hücre içerisinde veziküler yapıdaki organellere doldurup adeta bir cephane olarak kullanılmasını sağlamaktadır. Buna ek olarak hücre çekirdeğinin morfolojik değişikliği dar alanlardan geçerken nötrofillere avantaj sağladığı düşünülmektedir [4].

Öldürmekle Görevli Hücreyi Kim Öldürür? – Nötrofiller Öldükten Sonra Ne Olur?

Nötrofillerin, işlevlerinden ve yapısal özelliklerinden bahsederken nötrofillerin ağlar oluşturduklarına değinmiştik. Pekala, nedir bu ağlar? Kendileri ölümü sağlarken; nötrofiller, harekete geçtikten ve faaliyetlerini yerine getirdikten 2-3 gün sonra ölmektedirler [2]. Fakat bu ölüm; nekroz, apoptoz, fagositozla indüklenen hücre ölümü, piroptoz, fagoptoz ve hücre lizisi (hücre yıkımı) gibi bilinen hücre ölümü mekanizmalarından farklı olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu tip hücre ölüm mekanizmalarına alternatif olarak netoz karşımıza çıkmaktadır ve netoz farklı yolakları kullanarak farklı şekilde aktive olabilmektedir [5]. Nötrofiller, netoz geçirdikten sonra hücre zarının ve çekirdeğinin entegrasyonunu kaybetmesiyle hücre içinde bulunan içeriklerini ortama yaymaktadırlar. Bu içerikte; granüllerde ve çekirdekte bulunan antimikrobiyal proteinler, proteazlar,  kromatin yapısı denatüre olmuş DNA ve histon proteinleri yer almaktadır [6]. Oluşan kompleks yapı ağ şeklini alarak lokal enflamasyonun kontrol altına alınmasına ve ortamda bulunan hastalık etmeni mikroorganizmanın vücudun çeşitli yerlerine gitmesine engel olmaktadır [7]. Bu tür ağ yapılarda bulunan histon proteinlerinin post translasyonel modifikasyonlarının nötrofil ölümüne etkileri saptanmış ve epigenetik olarak netoza bağlı hastalıklar incelenmiştir [8]. Ayrıca nötrofil hücre dışı tuzakların (NETs) birçok hastalıkla olan bağlantısı bulunmaya çalışılmıştır. Yapılan çalışmalarda bu tuzakların; otoimmün, otoinflamatuvar ve metabolik hastalıklarda NETs’lerin bu hastalıklar için prognoz (hastalık öncesi tanı) ve yenilikçi terapötik hedefler olabileceği belirtilmiştir [9]. Aynı zamanda, bu NETs’lerin bakterileri öldürdüğü ve birçok farklı patojene karşı da koruyucu etkilerinin olduğu belirtilmiştir [10], [11]. Diğer bir araştırmada ise her ne kadar nötrofiller akut enflamasyonda rol oynasa da; kronik enflamasyon, sistemik lupus eritmatozus, ANCA (Anti-nötrofil stoplazmik antikorlar) ilişkili vaskulit gibi hastalıklar ve komplikasyonlarda da NETs’lerin rolü olduğu belirtilmiştir [12]. Tip 1 ve Tip 2 diyabette rol aldığı öne sürülen bu nötrofil tuzaklarının özellikle Tip 1 diyabette pankreastaki beta hücrelerinin ölümünün nötrofillerin bu bölgeye gelmesini indüklediği ve netozu arttırarak hastalığın seyrinde rol oynadığı düşünülmektedir. Ayrıca netozun artmasıyla birlikte diyabete bağlı göz hasarı (diabetik retinopati) ve iyileşmeyen diyabetik yaraların oluşmasında etkisi olduğu söylenmektedir [13]. Kanser patolojisinde de, nötrofil tuzaklarının kansere bağımlı ölüm nedenlerini (tromboz, sistemik inflamasyon ve hastalığın ilerlemesi) arttırdığı belirtilmiştir. Nötrofil tuzakları ve kan pulcuklarının etkileşimi sonucu kansere bağımlı patolojilerin arttığı gözlenlenmiş ve kanser tedavilerinde yeni hedef noktası olduğunu söylemek mümkündür [14]. Aynı zamanda bu etkileşimden dolayı, kardiyovasküler hastalıklardan biri olan aterosklerozu tetikleyerek çeşitli damar tıkanıklarına yol açabilmektedirler [15]. Romatoid artirit hastalığında ise sinoviyal sıvıda vücudun kendi antijenlerine karşı verdiği tepkiyi artırırken aynı zamanda otoreaktif hücrelerin gelişimini ve farklılaşmasına yardımcı olmaktadır, bu artirit vakalarında istenmeyen bir olgudur [16]. Alzheimer hastalığında ise transgenik farelerde yapılan deneylerde de NETs’lerin beyinde gerçekleşen vasküler ve parankimal hasarı arttırıcı etkisi olduğu, aynı zamanda kan beyin bariyeri ve nöral hücrelerin zararına sebep olduğu anlaşılmıştır [17].

SONUÇ

Buradan çıkaracağımız sonuç şudur ki; normal koşullarda koruma etkisi olan bu ağlar eğer çok fazla etkin hale gelirse yarardan çok zarara sebep olmaktadır. Böylelikle de bağışıklık sistemi ve elemanlarının devamlı olarak kontrol altında olduğunu bir kez daha belirtmemiz gerekir. Aynı zamanda bağışıklık sisteminin ne kadar geniş bir yelpazede incelenmesi gerektiğini de tespit etmiş olduk. Sizce de, vücudumuzun her sistemine etki edebilecek düzeyde bir sistem nasıl bu kadar karmaşık olmasın? Son olarak, umuyorum ki, İmmünolojinin bu derya denizine siz de bir ağ atabilirsiniz.

 

KAYNAKÇA

[1]      I. M. R. Peter J. Delves, Seamus J. Martin, Dennis R. Burton, Roitt’s essential immunology. 2017.

[2]      S. P. Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, “Cellular and Molecular Immunology,” in Cellular and Molecular Immunology, Ninth Edit., Elsevier Inc.

[3]      R. K. De and N. Tomar, “Preface. Immunoinformatics,” Methods Mol. Biol., vol. 1184, pp. vii–vixi, 2014, doi: 10.1007/978-1-4939-1115-8.

[4]      L. O. Carvalho, E. N. Aquino, A. C. D. Neves, and W. Fontes, “The Neutrophil Nucleus and Its Role in Neutrophilic Function,” J. Cell. Biochem., vol. 116, no. 9, pp. 1831–1836, 2015, doi: 10.1002/jcb.25124.

[5]      B. G. Yipp and P. Kubes, “NETosis: How vital is it?,” Blood, vol. 122, no. 16, pp. 2784–2794, 2013, doi: 10.1182/blood-2013-04-457671.

[6]      M. Bedrossian, “Chapter 31,” Bedrossian’s Armen. Dict., vol. 1982, pp. 713–720, 2019, doi: 10.31826/9781463231699-035.

[7]      E. Kolaczkowska and P. Kubes, “Neutrophil recruitment and function in health and inflammation,” Nat. Rev. Immunol., vol. 13, no. 3, pp. 159–175, 2013, doi: 10.1038/nri3399.

[8]      H. J. Hamam and N. Palaniyar, “Post-translational modifications in netosis and nets-mediated diseases,” Biomolecules, vol. 9, no. 8, pp. 1–24, 2019, doi: 10.3390/biom9080369.

[9]      V. Delgado-Rizo, M. A. Martínez-Guzmán, L. Iñiguez-Gutierrez, A. García-Orozco, A. Alvarado-Navarro, and M. Fafutis-Morris, “Neutrophil extracellular traps and its implications in inflammation: An overview,” Front. Immunol., vol. 8, no. FEB, pp. 1–20, 2017, doi: 10.3389/fimmu.2017.00081.

[10]    V. Brinkmann et al., “Neutrophil Extracellular Traps Kill Bacteria,” vol. 303, no. March, pp. 1532–1535, 2004.

[11]    K. Yıldız, “Netosis: Alternative Defense Method Used by Neutrophils to Fight Pathogen,” Turkiye parazitolojii Derg., vol. 40, no. 3, pp. 158–162, 2016, doi: 10.5152/tpd.2016.4936.

[12]    E. Frangou, D. Vassilopoulos, J. Boletis, and D. T. Boumpas, “An emerging role of neutrophils and NETosis in chronic inflammation and fibrosis in systemic lupus erythematosus (SLE) and ANCA-associated vasculitides (AAV): Implications for the pathogenesis and treatment,” Autoimmun. Rev., vol. 18, no. 8, pp. 751–760, 2019, doi: 10.1016/j.autrev.2019.06.011.

[13]    R. Njeim, W. S. Azar, A. H. Fares, S. T. Azar, H. Kfoury Kassouf, and A. A. Eid, “NETosis contributes to the pathogenesis of diabetes and its complications,” J. Mol. Endocrinol., no. Papayannopoulos, 2020, doi: 10.1530/jme-20-0128.

[14]    A. K. Olsson and J. Cedervall, “NETosis in cancer – platelet-neutrophil crosstalk promotes tumor-associated pathology,” Front. Immunol., vol. 7, no. SEP, pp. 2–9, 2016, doi: 10.3389/fimmu.2016.00373.

[15]    C. Mozzini, U. Garbin, A. M. Fratta Pasini, and L. Cominacini, “An exploratory look at NETosis in atherosclerosis,” Intern. Emerg. Med., vol. 12, no. 1, pp. 13–22, 2017, doi: 10.1007/s11739-016-1543-2.

[16]    E. Corsiero, F. Pratesi, E. Prediletto, M. Bombardieri, and P. Migliorini, “NETosis as source of autoantigens in rheumatoid arthritis,” Front. Immunol., vol. 7, no. NOV, pp. 1–9, 2016, doi: 10.3389/fimmu.2016.00485.

[17]    E. C. Pietronigro, V. Della Bianca, E. Zenaro, and G. Constantin, “NETosis in Alzheimer’s disease,” Front. Immunol., vol. 8, no. MAR, pp. 1–12, 2017, doi: 10.3389/fimmu.2017.00211.

GÖRSELLER

  1. http://www.alerjiklinigi.com/immun-sistem (Resim 1.1.)
  2. Roitt’s Essential Immunology, 13. Baskı, Sayfa 15, Figür 1.15 (Resim 1.2)

TABLOLAR

  1. Roitt’s Essential Immunology, 13. Baskı, Sayfa 17, Figür 1.9 (Tablo1.1.)

2.. Kuby Immunology, 8.Baskı, 125. Sayfa, Tablo 2.2. (Tablo 1.2.)

 

Yorum yapılmamış

Yorumunuzu ekleyin