Serbest Radikallerin Yaşlanma Teorisi

Bilim ile aydınlık geleceğe!

Serbest Radikallerin Yaşlanma Teorisi

Bir Dizi Kronik Redoks Bozukluğuna Maruz Kalmanın Sonucu En Fazla Ne Olabilir?

Yaşlanma, hücrelerdeki işlevselliğin azaldığı, kalp rahatsızlıkları, kanser, diyabet ve nörolojik hastalıklar gibi çeşitli hastalıklara yakalanma ihtimalinin artmasıyla beraber ölümle sonuçlanan evrensel bir süreçtir1,3.

Yaşlanmanın doğasını çözümlemek için çalışan araştırmacılar tarafından, yaşlanmanın mekanizmasına dair yıllardır farklı yaklaşımlar sunulmaktadır2. Bundan yaklaşık otuz yıl önce yapılan bir araştırmada yaşlanma ile ilgili 300’den fazla teorinin varlığından bahsedilmişken4, tüm teorileri bir yazıda değerlendirmemiz olası değil fakat bu teorilerden biri olan “Serbest radikallerle yaşlanma” teorisini incelemeye ne dersiniz?  

Hücresel yaşlanma, hücre için öldürücü dozda olmayan strese maruz kalmaktan kaynaklı olarak hızlanabilir, bu durum “Stres kaynaklı erken yaşlanma (Stress-induced premature senescence, SIPS)” olarak adlandırılır3,5. Bu durumda, hücre sitotoksik seviyenin altında olacak şekilde uzun süreli hidrojen peroksit (H2O2), bakır sülfat, etanol, UV radyasyonu vb. kaynaklı strese maruz kalır ve sonucunda hücre için yaşlılık sürecinin başlaması tetiklenmiş olur3. Hücre için öldürücü olmayan dozdaki uzun süreli stres, hücrenin bölünmesini önleyerek, moleküler düzeydeki yaşlılık belirteci etkenlerin, moleküllerin hücre içerisinde yığılmasına ve böylece hücrenin erkenden yaşlanmasına sebebiyet verir3

Erken yaşlanmaya neden olan asıl stres faktörünün oksidatif stres olduğu düşünülmektedir3,6,7. Bu düşünce, ilişkili bir başka yaşlanma teorisine kapı aralar: Serbest radikallerle yaşlanma teorisi8, oksidatif stres ve reaktif oksijen türlerinin (reactive oxygen species, ROS) yaşlanmaya sebep olabileceğini öne sürer6. Yaşlanan hayvanlarda, kendilerinden genç olanlara kıyasla, daha fazla hasarlı mitokondri bulunduğu ve bundan kaynaklı ROS üretiminde bir artış olduğu tespit edilmiştir6. Yaşlanan bireylerde artan ROS miktarıyla orantılı olarak, DNA, protein, lipit ve mitokondriyal DNA üzerinde oksidatif zedelenmeler görülür. Hem kronik hem de akut oksidatif stres maruziyetiyle yaşlanan hücrelerin dokular içerisinde birikmesi, organizma için yaşlılığı tetikler6,7.

Peki Tüm Bu Olayların Perde Arkası Nasıl Gelişmektedir?

Serbest radikallerin, hücre içerisinde en fazla, mitokondride gerçekleşen elektron taşıma zincirinde açığa çıktıklarını biliyoruz (Şekil 1).

Şekil 1: Hücre içerisinde açığa çıkan bazı reaktif oksijen türleri10.

Şekil 1: Hücre içerisinde açığa çıkan bazı reaktif oksijen türleri10.

Mitokondri yüksek miktardaki ROS oluşumundan sorumlu olmanın yanı sıra, oluşan reaktif oksijen türlerinden de en fazla etkilenendir9. Bu etki sonucunda hasar gören mitokondri, daha fazla ROS üretimi sağlar ve böylece kısır bir döngüye girmiş olur9,10 (Şekil 2).

Şekil 2: Mitokondri kaynaklı reaktif oksijenler, mitokondriye zarar vererek daha fazla ROS oluşmasına neden olurlar10.

Şekil 2: Mitokondri kaynaklı reaktif oksijenler, mitokondriye zarar vererek daha fazla ROS oluşmasına neden olurlar10.

Açığa çıkan serbest radikaller sahip oldukları eşlenmemiş elektronlarıyla, hücrede bir dizi zararlı redoks tepkimesini tetiklerler. Bu tepkimelerin zamanında geri çevrilememesi durumunda ciddi zarar gören mitokondri, proteinler üzerinde yanlış işlev görebilir ya da işlevini yerine getiremez hale gelebilir7; hücre için gereken ATP üretimi sağlanamaz, kalsiyum tamponlanmasında aksaklıklar meydana gelir9. Zamanla hücre içerisinde işlevsiz mitokondriler birikir, bunun sonucunda düzenli olarak yoğun strese maruz kalan hücrenin erken yaşlanması gerçekleşir11. Oksidatif stres ayrıca yaşlılıkla artan nörodejeneratif hastalıkların ve kanserin insidansını da arttırır10.     

Stres, aklımıza gelen günlük tanımıyla ya da moleküler düzeydeki oksidatif aktivitesiyle, insan sağlığını yıpratıcı ve erken yaşlanmayı tetikleyici bir etkiye sahiptir. Hücre içerisinde gerçekleşen basit bir redoks tepkimesiyle yıkıcı etkileri söndürülebilen reaktif oksijen türlerinin, söz konusu olan redoks tepkimesinin bozulması durumunda hücre için geri döndürülemez etkileri olmaktadır. ROS hücresel düzeyde birçok hasara neden olmanın yanı sıra, hücrenin yaşlanmasını da hızlandırabilmektedir.     

Her ne kadar reaktif oksijen türlerinin oynadığı rol göz ardı edilemeyecek düzeyde olsa da yaşlanma, hücresel düzeyde ve organizma düzeyinde birden fazla karmaşık mekanizmanın etkisi altında işleyişini sürdürmektedir. Nitekim,

“Bu olağanüstü süreç hala gizemini koruyorken, tek bir teorinin yaşlanmanın tüm mekanizmasını açıklaması, güvenilir bir durum değildir”2.

Kaynakça

  1. Debacq-chainiaux, F. et al. Stress-Induced (Premature) Senescence. 243–262 doi:10.1007/978-3-319-26239-0.
  2. Harman, D. PDFlib PLOP: PDF Linearization, Optimization, Protection Page inserted by evaluation version Aging: Phenomena and Theories. Aging (2012).
  3. Pieńkowska, N. et al. Effect of antioxidants on the H2O2-induced premature senescence of human fibroblasts. Aging 12, 1910–1927 (2020).
  4. Medvedev, Z. A. An attempt at a rational classification of theories of ageing. Biological Reviews of the Cambridge Philosophical Society 65, 375–398 (1990).
  5. Dierick, J. F. et al. Stress-induced premature senescence and replicative senescence are different phenotypes, proteomic evidence. Biochemical Pharmacology 64, 1011–1017 (2002).
  6. Toussaint, O., Medrano, E. E. & von Zglinicki, T. Cellular and molecular mechanisms of stress-induced premature senescence (SIPS) of human diploid fibroblasts and melanocytes. Experimental Gerontology 35, 927–945 (2000).
  7. le Boulch, M., Ahmed, E. K., Rogowska-Wrzesinska, A., Baraibar, M. A. & Friguet, B. Proteome oxidative carbonylation during oxidative stress-induced premature senescence of WI-38 human fibroblasts. Mechanisms of Ageing and Development 170, 59–71 (2018).
  8. Harman, D. Free radical theory of aging. Mutation Research DNAging 275, 257–266 (1992).
  9. Beal, M. F. Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration. Annals of Neurology 58, 495–505 (2005).
  10. Dal, A. & Dal, G. B. Yaşlanma Mekanizmaları. Ege Tıp Dergisi 49, 0–0 (2010).
  11. Jung, T., Catalgol, B. & Grune, T. The proteasomal system. Molecular Aspects of Medicine 30, 191–296 (2009).

 

Yorum yapılmamış

Yorumunuzu ekleyin