Treacher Collins Sendromu (TCS) ilk kez 1846’da Thomson tarafından, 1889’da ise Berry tarafından tanımlanmıştır fakat 1900 yılında Edward Treacher Collins literatüre sunmuştur. Daha sonra 1949’da Franceschetti-Klein hastalığı incelemiştir ve mandibulofasiyal dizostoz olarak adlandırmıştır. Bu nedenden dolayı mandibulofasiyal dizostoz ve Franceschetti-Klein sendromu olarak da bilinmektedir.1 TCS, otozomal dominant bir hastalık olup 1/50.000’de görülmektedir ve her iki cinsi de eşit oranda etkilemektedir.2 Hastalığın şiddeti, genetik ve çevresel faktörler klinik değişkenliklere yol açmaktadır.3

Genetik ve Fenotipik Özellikler

Yapılan çalışmalar sonucunda Treacher Collins Sendromu’nun, treacle ribosom biyogenez faktör 1 (TCOF1), RNA polimeraz 1 alt birimi C (POLR1C) ve RNA polimeraz 1 alt birimi D (POLR1D) olmak üzere üç gendeki mutasyonlar sonucu ortaya çıktığı görülmektedir.4 TCOF1 geni tipik yüz özelliklerinin %80’inden sorumlu olup, 5q31–q33.3 üzerindedir. Daha detaylı incelendiğinde bu genin serin ve alanin açışından zengin bir nükleolar fosfoprotein olan ‘treacle’ı kodladığı görülmektedir. Ortaya çıkan mutasyonların gen boyunca ve aileye özgü olduğu belgelenmekle birlikte vakaların %60’ının herhangi bir aile geçmişine sahip olmadığı ve de nova mutasyon sonucu olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir.1,5 1996 yılında Hansen tarafından yapılan çalışmada, TCS sahibi annenin çok az etkilendiği ve ilk çocuğunun klasik TCS semptomlarına sahip olduğu, fakat ikinci çocuğun küçük, kulak benzeri yumrular, eksik elmacık kemiği ve hipoplastik çene gibi ciddi şekilde etkilendiğini ve aile içerisinde çeşitlilik olduğu görülmektedir.6

TCS’nin ortaya çıkmasında düzenleyici etkiye sahip olan p53 geni nöroepitelyal apoptozunu azaltarak, yüz ve kafatası gibi kraniyofasiyal yapıların merkezi olan nöral krest hücrelerinin (NCS) göçünü engellemektedir.7,8 2019 yılında zebra balığında yapılan çalışmalar sonucunda POLR1B geninde üç yeni patojenik varyant gözlemlenmiştir. polr1b mutasyonu sonucu p53 kaynaklı hücresel nöroepitelyal apoptozisi ve NCS sayısındaki azalma gibi TCS’ye benzeyen anormal kraniyofasiyal fenotipler oluşmuştur ve POLR1B, TCS’den sorumlu yeni bir gen olarak tanımlanmıştır.5

TCS lokusunun tanısı doğum öncesi ve sonrası yapılabilmektedir. Moleküler analizler TCOF1 geninde delesyon, inversiyon dahil 130’dan fazla aileye özgü mutasyon tanımlamıştır.3 Ayrıca prenatal dönemde yapılan fetoskopi, ultrasonografi, gebeliğin 16. ila 17. haftalarında yapılan amniyosentez veya 10. ila 11. haftalarında yapılan koryon villus biyopsisi sayesinde de teşhis konulabilmektedir.2 Fenotipik olarak öncelikle birincil ve ikincil brankial arkların gelişimindeki anormallikler ve baş veya boynun diğer bölümlerinde görülen hipoplaziler göze çarpmaktadır.9 Hastalığın karakteristik özellikleri arasında; bilateral simetri orta yüz hipoplazisi (%89), palpebral fissürlerin aşağı doğru eğilmesi (%89), seyrek kirpiklerle birlikte alt göz kapaklarında koloboma (%69), mandibular retrognati (%78), mikrotia (küçük kulak)  (%77), diş agenezisi (%33,3), mine opasiteleri (%20) gibi diş anomalileri, dış kulaktaki deformasyonlar sonucu işitme kaybı (%50) ve yarık damak bulunmaktadır. Yeni doğan Treacher Collins sendromlu bireylerde nazal ve oral kanalların etkinliğinin azalması sonucu solunum sorunları ve yutmada zorluk görülebilmektedir.9,10

TCS, Goldenhar, Miller, Toriello-Carey ve Nagar sendromlarında görülen semptomların benzerliğinden dolayı teşhis zorlu olabilmektedir. Diğer sendromlar yüz gestaltına göre TCS’den ayrılabilmektedir. Negar sendromunda preaksiyel uzuv anormallikleri, Miller sendromunda yarık damak ve dudağın daha yaygın olması, Toriello-Carey sendromunda kısa boyun ve mikrosefali, Goldenhar sendromunda ise alt göz kapaklarındaki düşüklük TCS ile ayırıcı tanıda kullanılmaktadır.3,11

Tedavi Yöntemleri

Uygulanacak tedavi, bireyin ihtiyacına göre doğumdan yetişkinliğe kadar plastik cerrahı, beyin cerrahı, kulak burun boğaz uzmanı, ağız cerrahı, ortodontist, odyolog, konuşma patoloğu ve psikologdan oluşan multidisipliner kraniyofasiyal ekip tarafından tasarlanmaktadır. Ayrıca tıbbi genetik uzmanları tarafından iki veya üç boyutlu sonografi yoluyla orta-geç gebelikte prenatal tanı yapılabilmektedir ve sonrasında genetik danışmanlık yoluyla ailelere TCS’nin doğası, kalıtım biçimleri ve sonuçları hakkında bilgi verilebilmektedir.11,12 Ek olarak bilgisayarlı tomografilerin (CT) kullanımı bireylerde morfolojik değişikliklerin teşhisi için yararlı bir kaynaktır.2 TCS evresindeki bireylerin yaklaşık %50’sinde işitme kaybı görülmektedir ve kemikçik zincirindeki şekil bozuklukları cerrahi olarak düzeltilebilmektedir aksi takdirde kemik iletimli işitme cihazları kullanılmaktadır.13 Ayrıca p53 işlevini bloke ederek in vivo çalışmalarla TCS’nin başlamasını ve patogenezini önleyerek kraniyofasiyal anomalilerin önüne geçilmesi mümkündür.3 Tedavi yöntemleri dört grupta sınıflandırılabilir;14

  • Faz I: Doğum sonrası dönemde TCS evresindeki çocuğun solunum ile ilgili problemleri nazofaringeal airway ile yönetilmektedir. Solunum tıkanıklığı ciddi ise dudak-dil yapışıklığı, mandibular genişletme, entübasyon veya trakeostomi gerekebilmektedir. Solunum problemleri nüksedebileceğinden büyüme döneminde havayolu takibi yapılmalıdır.14 Bir ila iki yaş arasında yarık damak onarımı önerilmektedir ancak bazı vakalarda yüz büyümesi devam ettiği için, operasyonlar yüz büyümesi durduktan sonra yapılmaktadır.15 İşitme kaybı, işitme cihazlarının yanı sıra konuşma terapisi ile giderilmektedir. Göz hareketinin, görüşün ve alt göz kapağı kolobomunun takibi oftalmolojik değerlendirme ile yapılmaktadır.11
  • Faz II: Bebeklik dönemindeki müdahaleler sayesinde havayolu güvenliği, gözlerin korunması, beslenme, konuşma ve işitme işlevlerinin korunması sağlanmaktadır. Havayolu problemleri gözlemlendiğinde mandibular genişletme ya da trakeostomi gerekmektedir. Dudak damak yarıklığı veya yutkunma güçlüğünden kaynaklı beslenme problemlerinde gastrostomi gerekmektedir. Dudak damak yarıklığının tedavisi ideal olarak 6. ayda, en geç 18. ayda yapılmaktadır.14 İşitme kaybının nedeninin belirlenmesinde bilgisayarlı tomografiden yararlanılmaktadır ve 1 yaşına kadar bantlı işitme cihazları kullanılırken, temporal kemik osseointegrasyon için yeterince kalınlığa ulaştığından 4 yaşından sonra kemik bağlantılı işitme cihazları tercih edilmektedir.16 Göz kapakları, basit tarsorafi, tripier flep, orta yüz oküloplasti gibi işlemlerle korunabilmektedir.14
  • Faz III: TCS evresindeki hastalarda kondiler başın büyüklüğü daha küçüktür ve yaşa bağlı olarak farklılık göstermektedir. 5 ila 8 yaş arasındaki hastalarda mandibular hipoplazi, çene ve kaburga greftleri işlevini etkilemektedir ve dikkat dağınıklığı gözlemlenmektedir.17 Hastada kısmi mikrotia veya anotia (doğuştan kulaksızlık) görüldüğü takdirde kaburgadan alınan kıkırdak ile dış kulak şekillendirilmektedir. Bu işlem 6 yaşından itibaren yapılabilmektedir fakat hasta iş birliği göz önüne alınarak 9 yaşında yapılması tercih edilmektedir.18,19
  • Faz IV: 16 yaş ve sonrasında yüz kemiklerindeki düzeltmeleri kapsayan dönemdir.14 Üç boyutlu sefalometrik analizler TCS sahibi bireylerde yaş ilerledikçe mandibular düzlemin açısının artığını, kontrollerde ise ergenlik ile beraber düzleştiğini göstermektedir ve ortognatik (çene) operasyonları yapılabilmektedir.20 Son aşama olarak yumuşak doku restorasyonları gerçekleştirilmektedir.14
  • TCS: Özellikle birincil ve ikincil brankial arkların etkilendiği, birçok varyasyonları görülen otozomal dominant bir nadir hastalıktır.21 Erken operasyonlar hava yolunun, gözlerin korunması ve işitsel desteği kapsarken; sonraki operasyonlar ağız, yüz ve dış kulağın şekillendirilmesini kapsamaktadır. Hastalığın takibi bebeklik, ergenlik ve yetişkinlik gibi farklı periyodlarda yapılmaktadır.

Kaynaklar:

  1. Aljerian A, Gilardino MS. Treacher Collins Syndrome. Clin Plast Surg. 2019. doi:10.1016/j.cps.2018.11.005
  2. Posnick JC, Tiwana PS, Costello BJ. Treacher Collins syndrome: Comprehensive evaluation and treatment. Oral Maxillofac Surg Clin North Am. 2004. doi:10.1016/j.coms.2004.08.002
  3. Trainor PA, Dixon J, Dixon MJ. Treacher Collins syndrome: Etiology, pathogenesis and prevention. Eur J Hum Genet. 2009. doi:10.1038/ejhg.2008.221
  4. Noack Watt KE, Achilleos A, Neben CL, Merrill AE TP. The Roles of RNA Polymerase I and III Subunits Polr1c and Polr1d in Craniofacial Development and in Zebrafish Models of Treacher Collins Syndrome. ncbi.nlm.nih.gov. doi:doi:10.1371/journal.pgen.1006187
  5. Sanchez E, Laplace-Builhé B, Mau-Them FT, et al. POLR1B and neural crest cell anomalies in Treacher Collins syndrome type 4. Genet Med. 2020. doi:10.1038/s41436-019-0669-9
  6. Hansen M, Lucarelli MJ, Whiteman DAH MJ. Treacher Collins Syndrome: Phenotypic Variability in a Family Including an Infant with Arhinia and Uveal Colobomas.; 1996.
  7. Jones NC, Lynn ML, Gaudenz K, et al. Prevention of the neurocristopathy Treacher Collins syndrome through inhibition of p53 function. Nat Med. 2008. doi:10.1038/nm1725
  8. Shellard A MR. Integrating chemical and mechanical signals in neural crest cell migration. Curr Opin Genet Dev. doi:10.1016/j.gde.2019.06.004
  9. Rosas MG, Lorenzatti A, Porcel de Peralta MS, Calcaterra NB, Coux G. Proteasomal inhibition attenuates craniofacial malformations in a zebrafish model of Treacher Collins Syndrome. Biochem Pharmacol. 2019. doi:10.1016/j.bcp.2019.03.005
  10. Kitamura K (Tokyo), Steel KP (Nottingham). Genetics in Otorhinolaryngology.; 2000. doi:10.1159/isbn.978-3-318-00495-3
  11. Katsanis SH JE. Treacher collins syndrome. GeneReviews 1993. ncbi.nlm.nih.gov. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1532/. Published 1993. Accessed May 3, 2021.
  12. Madiyal A, Babu S, Bhat S, Madi M, Kamath J. Diagnosis and treatment of Treacher Collins syndrome: Report of a rare case with literature review. SRM J Res Dent Sci. 2017. doi:10.4103/srmjrds.srmjrds_37_17
  13. Fan X, Wang Y, Fan Y, et al. TCOF1 pathogenic variants identified by Whole-exome sequencing in Chinese Treacher Collins syndrome families and hearing rehabilitation effect. Orphanet J Rare Dis. 2019. doi:10.1186/s13023-019-1136-z
  14. Cobb ARM, Green B, Gill D, et al. The surgical management of Treacher Collins syndrome. Br J Oral Maxillofac Surg. 2014. doi:10.1016/j.bjoms.2014.02.007
  15. Alkhouri S, Waite PD, Davis MB, Lamani E KC. Maxillary Distraction Osteogenesis in Unilateral Cleft Lip and Palate Patients with Rigid External Distraction System. Annals of maxillofacial surgery. doi:https://dx.doi.org/10.4103%2Fams.ams_174_16
  16. PETER D. PHELPS, DAVID POSWILLO GASL. The ear deformities in mandibulofacial dysostosis (Treacher Collins syndrome). Willey Online Library. doi:https://doi.org/10.1111/j.1365-2273.1981.tb01782.x
  17. Wan DC, Taub PJ, Allam KA, Perry A, Tabit CJ, Kawamoto HK BJ. Distraction osteogenesis of costocartilaginous rib grafts and treatment algorithm for severely hypoplastic mandibles. Plast Reconstr Surg. doi:10.1097/PRS.0b013e31820cf4d6.
  18. S. N. Modification of the stages in total reconstruction of the auricle: Part I. Grafting the three-dimensional costal cartilage framework for lobule-type microtia. Plast Reconstr Surg.
  19. F. F. State-of-the-art autogenous ear reconstruction in cases of microtia. Adv Otorhinolaryngol. doi:https://doi.org/10.1159/000314561
  20. Esenlik E, Plana NM, Grayson BH FR. Cephalometric Predictors of Clinical Severity in Treacher Collins Syndrome. Plast Reconstr Surg. doi:10.1097/PRS.0000000000003853
  21. Argenta LC, Iacobucci JJ. Treacher Collins Syndrome: Present concepts of the disorder and their surgical correction. World J Surg. 1989. doi:10.1007/BF01660753

Denetleyen: Süleyman ŞAHİN

No responses yet

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *